“强烈谴责公司在明明Hamoni试验已经进行最终的OS分析且没有达到统计学显著性的情况下，不明确披露海外OS已经进行OS最终分析且没达到统计学显著性。”雪球上，一位用户言辞激烈地指责。

在HARMONi试验中，尽管PFS达到了预定目标，但依沃西在另一个主要终点OS方面的表现，未能满足市场的高期待。

礼邦制药首席科学官肖申解释说，早在5月进行初步分析时，依沃西的mOS是16.8个月，对照组为14个月，HR为0.79。“这个结果应该算有临床意义的差异，但P=0.057，高于预设阈值（0.0448），所以没有达到统计学上的显著性。”

作为合作方的Summit，当时也提及相关数据。不过，最初的对外沟通措辞，给许多投资者和分析师留下了这样的初步印象：HARMONi未来仍有机会在OS方面达到统计学显著水平。

8月，康方生物在发布的半年业绩报告中表示，“依沃西展现出良好的OS获益趋势”。

此次世界肺癌大会的报告证实，HARMONi在最终分析中，OS获益进一步提升。但是，有两个问题需要回应。

首先，HARMONi研究“4月DCO锁库了，9月数据还能用吗”？一篇文章解释说，DCO并非“终点线”，它更像是“快照”，只要统计分析计划里写清事件驱动规则，就能按预设事件继续随访下去。

简而言之，对于HARMONi研究，261例是方案写定的“终点线”，以事件为终点。由于4月尚未到事件终点，所以9月更新的数据是可被考虑的。

其次，虽然随着随访时间延长，患者OS获益持续改善，却也改变不了“未能达到OS临床终点”的事实。这与Summit此前披露的结果一致：依沃西联合化疗组的死亡风险为21%，p值为0.057，而统计学显著性标准设定是0.0448。

来自Leerink Partners的分析师说，这意味着，Summit哪怕重新审视OS，也无法就探索性分析宣称具有统计学意义，因为该分析并未被前瞻性地纳入正式的统计计划中。

最终的OS分析是由于438人试验中261例死亡而触发的。当时，依沃西联合化疗组有122例患者（56%）死亡，化疗组有140例患者（64%）死亡；mOS分别为16.8个月和14个月。

缺少足够坚实的OS数据，对依沃西来说尤其糟糕，因为FDA已告知Summit，需要有统计学上显著的OS获益，才能支持其在二线EGFR突变NSCLC治疗中的批准——至少这项适应症如此。

不过，一位临床专家向同写意表示，“OS statistically significant不如clinicall meaningful重要”，OS HR落在0.75-0.80之间，就已经是有临床获益的好药。

石药集团CMO黑永疆也觉得，从综合数据考虑，依沃西呈现的价值定位是应该整体导向的，不能因为OS没有达到统计学上的显著差异就一棒子打死。在这种语境下，PFS达到临床终点、OS持续改善，仍有较大机会进入美国市场。

Summit对新的数据感到鼓舞，康方生物也声称西方和亚洲患者包括OS和PFS在内的临床研究终点获益高度一致，尽管如此，数据结果却仍然引发困惑。

如果Summit使用HARMONi-A作为基准来设计HARMONi，同时假设依沃西在中国和西方患者中的表现相似，那么，HARMONi是怎样如此迅速地达到最终OS分析的触发点，以至于对于FDA最重要的西方人群的9个月随访显然太短了？

一种可能的解释是，在依沃西能够证明其治疗效果的最初几个月里，西方人群的死亡速度比预期要快。

Summit首席商业和战略官Dave Gancarz否认了这种猜测。他透露，当试验达到预设的死亡事件数量时，在西方人群的死亡事件比预期要少。

对OS曲线的Fierce分析显示，两项试验之间存在一些早期差异。

HARMONi研究中，依沃西获益在9个月后开始显现。而根据2024年公布的中位随访期17.6个月的数据，HARMONi-A研究的试验组和对照组的生存曲线分离耗时约一半，即在第5个月之前。到第9个月，依沃西联合化疗组在患者生存概率方面已较单纯化疗组高出4.4个百分点的绝对优势。

HARMONi-A进行首次中期OS分析时，数据截止时间为2023年6月，中位随访期为10.2个月，结果与此类似。2023年5月，Summit正式启动HARMONi试验。

国内一位统计学背景的审评专家向同写意表示，西方人群的入组时间短，导致随访时间偏少，有可能在事件数达标时依沃西的疗效还未得到展现，从而稀释了最终的获益，造成阴性结果结果。

对于数据的“一致性”，Summit临床开发负责人Jack West回应说，“中国患者与北美患者并不完全相同”，其中包括约14%的HARMONi-A患者仅接受了上一代EGFR抑制剂治疗，而不是HARMONi研究中的第三代药物。

至于西方人群的随访时间较短，West指出，HARMONi的招募速度较慢，部分原因是COVID-19过后试验活动尚未恢复正常。

9月8日的电话会上，Summit CEO Robert Duggan进一步补充道，2023年1月FDA曾破例允许其将中国单区域研究扩展为多区域试验，但北美医生对PD-1/VEGF双抗和中国数据的保守态度，客观上延迟了入组进度。

除了OS，长期随访中，HARMONi和HARMONi-A试验组患者的PFS差异为12个百分点。

在部分业内人士看来，5个百分点以内的差距很容易判断，而5到10个百分点的差距，则会引起一些争论。

支持者认为，HARMONi延续了PFS强阳性结果。一位国际药企统计数据部门前全球领导人告诉同写意，根据目前公开资料，“PFS应该是positive的”。所以，“这个study从统计意义上应该实现相应预设目的”。

简言之，HARMONi研究得到的33% PFS获益本身就相当可观，在肿瘤试验里可视为具有临床意义。5月初步分析记录的48% PFS获益，则意味着该试验确实达到两个主要终点之一。

然而，一些西方分析师觉得，鉴于既往在中国看到的其他III期临床试验结果表现，它们在中国以外有多大的适用性，需要打上一个问号。

West在最新的电话会上回应说，PFS分析显示亚洲与西方的HR高度一致（从0.52变为0.57），mPFS在各区域差异≤0.1个月，北美亚组OS HR是0.70，mOS未达（对照组14.0个月）。这些结果的置信区间高度重叠。

如果按照现有资料，FDA会批准依沃西吗？

Summit对中国以外人群进行了一项更长期的OS分析，依沃西试验组的死亡风险降低率已扩大至22%，名义p值改善为0.0332。北美和欧洲患者的死亡风险降低率是16%，北美患者为30%，中国患者为24%。然而，前述数据均不具有统计学意义。

相比起来，康方生物不久前的半年报报告披露，中国开展的HARMONi-A在最终分析中取得具有临床意义和统计学显著性的OS获益。

由于HARMONi的中国受试者——占整个试验人群的62%——直接来自HARMONi-A研究，这些受试者此前曾接受第三代EGFR抑制剂治疗失败，故而，此次更长的随访期仅针对西方人群。北美和欧洲患者的中位随访期在更新后为13.7个月，而最终OS分析时为9.2个月。中国患者的中位随访期为32.7个月。

在获批概率上，专家的意见呈现出不小的分歧。

例如，黑永疆就认为，总体上来看数据并没有变差，加上西方人的数据趋势向好，FDA允许其上市的可能性更大些。

“从正面看，PFS达到预设，OS也有改善。从反面看，PFS相差是2.4个月，FDA此前很少批过比差小于3个月的药物，除非OS结果足够好。”不过FDA前审评官，诺思格首席统计师何崑告诉同写意，他仍觉得批准的概率略大于一半。

而按照岸脉生物CMO朱永红的观点，历史上EGFR适应症在欧美的获批基于强PFS结果的并不少见，所以获批不是完全不可能。只不过，目前的大环境是，FDA刚刚强调过OS作为主要终点的重要性。

“个人感觉要看康方和Summit的totality of data package，包括其他试验的初步结果。”朱永红补充说。

8月，FDA发布的《癌症临床试验中总生存期评估新指南草案》明确要求，在可行情况下，OS应作为临床试验的主要终点。即使OS不作为主要终点，药企也必须收集并提交生存数据，以支持药物安全性和疗效的最终评价。

包括依沃西在内的PD-1/VEGF双抗，被认为在FDA此番改革中首当其冲。这类双靶药物理论上可协同提升疗效，然而其临床数据呈现一个尴尬的悖论：PFS数据耀眼，OS尚未“撞线”。

“FDA已经把政策收紧了，强调临床获益的金指标是OS。”烨辉医药创始人华烨分析，“从这次结果来看，OS数据没有达到显著性差别，所以想要获批的难度不小。”

和黄医药CMO石明则认为，临床试验西方人太少，应做全西方人3GTKI，获批希望小于一半。

另外，针对依沃西在北美人群的生存获益数据突出，华烨还提及，注册法规上通常只是将亚组数据作为支持性的次要证据，整体数据质量才是对批准结果影响更重要的砝码。

肖申也对此表示复议。FDA主要看全人群预设分析，而不是事后挑出的亚组。如果整体数据还没达到预设p值门槛，FDA态度会非常谨慎。他指出：“公告中名义p值是0.032，它是否按预先统计计划做了多重性、期中分析校正？如果与方案阈值一致，或经校正仍小于0.0448，那就获批就没问题。”

若是只有北美亚组显著，但整体人群还是边缘显著，肖申分析，FDA可能会要求补充数据，进行长期的随访，或要求做confirmatory trial（可能是上市后III期确认性研究）。部分情况下，尤其获得优先审评或突破性疗法指定，FDA也可能选择有条件批准。

不确定之处在于，FDA一般要求亚组分析必须在统计计划中预先定义，否则很难作为批准的主要依据。而倘若“HR=0.78”来自于后续随访数据，属于事后分析，结果不太会作为批准依据。

由于此次更新的数据截取时间非常近，Summit称，正在与FDA协商最优申报路径，从而确定最终的具体时间表。

2022年，康方生物与Summit达成最高总计50亿美元的“联姻”，刷新了当时的创新药出海记录，让业界看到了中国Biotech的风光可能。

但是，随着依沃西去年以来的数次III期临床数据更新，尤其是此番2025年世界肺癌大会上披露的全球HARMONi结果——OS未达到统计学上的显著水平——业界对这段佳话逐渐出现更多不同的解读。

国内一位Biotech CEO对同写意感慨，HARMONi直接纳入国内开展的HARMONi-A研究人群，这样的设计有些过于取巧。通常要开展一项多中心的国际临床试验，入组、对照等条件是统一的，桥接的做法势必带来临床数据的差异波动。

在业界看来，Summit以激进的战略著称，这多少解释了为什么北美受试者的占比为何如此少。

结果就是，尽管在金标准OS上进一步得到提升，却并未达到监管惯例所需要的显著性。

“这提醒我们，在国际临床试验设计上，对于统计分析方案要提前考虑好欧美人群的比重、入组和随访时间，减少回顾性分析存在的假阳性质疑。”前述国内统计学背景审评专家说。

倘若康方生物最初不是选择Summit，而是MNC，结果也许会大不相同。持有这种观点的人，从科伦博泰与默沙东、百利天恒与BMS的合作里找到背书。如此对比并不严谨，但业界的共识却是，MNC国际临床管理能力普遍更高，数据更扎实。

当然，目前为依沃西的国际化之路下定论，似乎还为时尚早。

Duggan透过9月8日的电话会告诉投资者，Summit的核心战略保持不变：持续推进对应市场份额更大的HARMONi-3/7研究，未来数月还会新增两项III期研究，对有利于药物开发的合作持开放态度。

而随着今年以来的MNC涌入，包括辉瑞、默沙东分别从三生制药、礼新医药引进PD-1/VEGF双抗，相信不久的将来，我们可以得到关于本土创新出海更完整的道路图景。