合成致死的下一个希望，仍绕不开PARP，这个迄今唯一通过临床和市场双重验证的靶点。

PARP家族共有17个成员。第一代PARP抑制剂大多缺乏亚型选择性，对PARP1、PARP2及其他家族成员产生广谱抑制。随着临床应用的推进，其局限性逐渐暴露：血液毒性、消化道反应、肾损伤等不良事件限制了长期给药与联合治疗的空间。

英派药业首席执行官蔡遂雄博士向写意君指出，PARP抑制剂的抗肿瘤活性主要来源于PARP1的抑制，而血液学毒性则与PARP2抑制高度相关。这种非选择性的“捆绑”机制，使疗效与安全性难以解耦。因此，开发高选择性PARP1抑制剂、最大限度规避PARP2，已成为下一代研发的核心逻辑。

“PARP1与PARP2在酶结构域上存在差异，这为设计高选择性分子提供了结构基础。”蔡遂雄表示。

据不完全统计，目前进入临床阶段的PARP1选择性抑制剂约十余种。

进度最快的是阿斯利康的AZD5305，这是一种新型PARP1“trap型”抑制剂，不仅抑制催化活性，还能将PARP1高效捕获于DNA损伤位点，放大并延长DNA损伤信号。阿斯利康此前公布的数据显示，该药对PARP1的选择性约为PARP2的500倍，目前已推进至Ⅲ期临床。

阿斯利康在2022年的AACR会议上，第一次分享了AZD5305的人体临床数据，此后PARP1抑制剂赛道进入密集交易期。

2022年9月，德国默克从NMS集团引入了NMS-03305293。到2023年，交易变得更加频繁：5月，吉利德通过收购XinThera，获得其临床前PARP1抑制剂资产；6月，英派药业将IMP1734和IMP1707的全球权益（大中华区除外）授予Eikon；10月，德国默克再出击，以首付款1.6亿美元引入恒瑞医药的HRS-1167。

截至目前，PARP1抑制剂赛道格局基本清晰，除AZD5305领跑外，恒瑞医药的HRS-1167、英派药业IMP1734的进度都相对靠前。

数据显示，IMP1734对PARP1的选择性超过PARP2的648倍，在全球已披露数据中位居前列。其临床布局聚焦乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等对PARP抑制剂敏感的大瘤种，正在开展全球I/II期试验，评估单药疗效及与阿比特龙、紫杉醇联合方案，数据预计2026年读出。

除选择性抑制外，部分PARP1抑制剂还具备较强的血脑屏障穿透能力，形成了差异化竞争优势。

比如，阿斯利康的AZD9574就具备“PARP1高选择性+血脑屏障渗透”双重特性，对脑转移瘤或原发性胶质瘤（如IDH突变胶质瘤）等适应症有更大的潜力。

英派药业IMP1707，对PARP1的选择性超过PARP2的800倍，从机制上规避了传统PARP抑制剂因PARP2抑制所致的血液毒性，同时具备高效血脑屏障穿透能力。非临床研究显示，IMP1707在脑癌模型中实现肿瘤完全消退，最小有效剂量为0.2mg/kg。

脑转移瘤及脑瘤目前有效治疗手段极为有限。若这类具备脑渗透能力的PARP1抑制剂能在临床中验证其颅内活性，将有望填补传统PARP抑制剂无法触及的治疗空白。

如果说二代PARP抑制剂“向内”解决了耐受性问题，那么其更大的战略价值在于“向外”打开联合用药空间。这恰好踩中了当前肿瘤药物最核心的逻辑变迁。

肿瘤治疗依靠单药通吃天下的时代已经过去。无论是化疗、靶向还是免疫治疗，近年来大的治疗突破基本上都来自巧妙的联合用药策略。

最典型的例子莫过于PD-1/PD-L1抑制剂，其之所以能构建起千亿美元的市场帝国，核心原因正是其能与化疗、靶向药、乃至其他免疫疗法形成多种高效组合，不断攻城略地，覆盖数十种适应症。

一代PARP抑制剂受制于血液毒性，联合用药空间严重受限，许多潜在的强效组合因叠加毒性过高，无法在临床上充分探索。而二代PARP抑制剂在安全性上的改进，正在打破这层枷锁。

联合用药同时意味着市场空间的扩容。BRCA突变等DDR通路缺陷人群有限，而联合策略可以将PARP抑制剂的适用场景延伸至更广泛的实体瘤。

AZD5305的Ⅲ期临床布局清晰反映了这一思路。

目前AZD5305有3项Ⅲ期临床研究在进行，无一例外都是联合用药：联合Camizestrant，用于治疗HR+/HER2-、BRCA/PALB2突变晚期乳腺癌；联合新辅助激素类似物（NHA），治疗转移性去势敏感性前列腺癌；与ADT±阿比特龙联用，治疗携带BRCA突变的高危前列腺癌。

PARP抑制剂的联用方向也在持续外扩。比如，与PD-1抑制剂联用，利用DDR缺陷导致的基因组不稳定性来增加肿瘤免疫原性，逆转免疫抑制微环境；与ADC联用，则通过抑制DNA修复增强payload杀伤效应。

“今后的方向，很可能是几种不同合成致死药物间的联用，或是合成致死药物与其他机制（靶向、免疫、ADC）的联用。”蔡遂雄认为，“安全性更佳的二代PARP抑制剂，在这一联用生态中将扮演更灵活、更核心的角色。”

事实上，联合用药浪潮已席卷整个合成致死赛道。对于PARP之外的新兴靶点，单药疗效探索异常艰难。蔡遂雄指出：“找到一个依赖单一靶点的特定患者群体，并看到足够惊艳的单药疗效，是非常有挑战性的。”因此，“联合用药”几乎成为这些靶点向前发展的必由之路。

当然，这条路并非一帆风顺。近日，阿斯利康ATR抑制剂Ceralasertib联合Imfinzi治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期研究未达主要终点，就引发行业讨论。

蔡遂雄认为应理性看待这一结果：“这一失败很难说与合成致死机制本身有多大关系。”他指出，早年PARP抑制剂与PD-1/PD-L1联用的大规模探索“基本上都失败了”，其背后的假说——DNA损伤诱导新抗原表达、增强免疫敏感性——临床前机理支撑本就薄弱。“这是ATR抑制剂的一个失败，但若归因于合成致死，并不公允。”

ATR仍然被视为是继PARP之后，合成致死领域最有前景下一代靶点之一。

英派药业将ATR抑制剂定位为PARP1/2抑制剂塞纳帕利的核心联用伙伴，重点应对PARP抑制剂耐药人群，相关联合用药临床试验已启动。“PARPi+ATRi”组合旨在对DNA修复形成双重打击，延长核心产品生命周期。

事实上，目前ATR抑制剂有一些新的很不错的联用效果，比如和ADC。

许多ADC的payload本身是DNA损伤剂（如拓扑异构酶I抑制剂）。当PARP抑制剂阻断癌细胞修复通路，DNA损伤大量累积，可显著放大ADC的细胞毒性。Artios的ART0380联合低剂量伊立替康，在Ⅰ/Ⅱa期试验中已显示出积极信号。

技术路线在变，资本叙事也在变。

合成致死领域的发展大致可划分为三个阶段。首先是“PARP独秀”的1.0时代，以BRCA-PARP这对黄金搭档完成概念验证和商业化兑现；其次是“靶点百花齐放”的扩张时代，ATR、Wee1、Polθ、USP1等大量新的潜在合成致死靶点被发掘，引发了投资热潮。然而，当这些新靶点进入临床验证深水区后，行业又进入了“冷静反思与模式探索”的当前阶段，重新评估技术路线与商业路径。

资本不再轻易为一个新颖的靶点故事买单，而是转向那些在“后PARP时代”具备更清晰竞争壁垒与迭代能力的公司。

2025年12月，专注DNA损伤修复领域创新药研发的圣域生物宣布完成超亿元A轮融资，其管线布局主要围绕着联合应用、突破耐药性难题以及新适应症拓展等方向进行，核心管线SYN818是一款高选择性Polθ抑制剂，可以精准地破坏肿瘤细胞的DNA损伤修复机制，进而选择性地诱导肿瘤细胞死亡。

同年11月，Artios宣布完成D轮融资，投资方包括Andera Partners、Janus Henderson、RA Capital Management、SV Health Investors。这家2016年成立、专注DDR管线的公司，强调的同样是平台化管线与联合用药策略。

作为国内合成致死赛道布局最全面的公司，英派药业也已经递交了港股IPO申请，有望冲刺港交所的“合成致死第一股”。

“平台化”能力正取代“单一靶点”，成为衡量公司长期价值的新标尺。蔡遂雄表示，平台化是行业的趋势。“如果你手上只有一两个合成致死分子，你会处处受制，需要不断寻求外部合作来探索联用。但如果你拥有一个包含多个不同靶点分子的研发平台，你就能在内部自由组合，形成强大的管线矩阵，同时也在与外部合作时拥有更大的主动权和选择空间。”

蔡遂雄透露，英派药业不局限于开发单药，真正的重心在于探索合成致死与ADC、RDC、免疫疗法的联合策略。例如，依托公司的高活性合成致死分子库和技术平台，目前正在推进基于合成致死原理设计的双载荷ADC。在他看来，这条技术路线具备明确的进入壁垒，其他玩家短期内难以复制。

十多年前，合成致死靠一个靶点的成功，走通了从理论到成药的全链条。

十年后，行业发现最难的不是找到下一个PARP，而是让更多靶点在联合治疗的网络里找到自己的生态位。

寻找“下一个希望”的叙事还在，但越来越多公司不再执着单药爆款，而是思考如何把合成致死的逻辑嵌进更广泛的治疗组合里。这或许才是后PARP时代，这个赛道真正的进化方向。