2025年，Keytruda为默沙东创造了316.8亿美元的收入，同比增长7%。但对比2023年19%的增速，曲线的放缓已是肉眼可见的事实。

更重要的是，非小细胞肺癌的一线治疗领域，康方生物的依沃西单抗（Ivonescimab）在“头对头”的临床试验中，将中位无进展生存期从Keytruda的5.82个月延长至11.14个月。这是全球首个在III期临床中正面击败Keytruda的PD-1/VEGF双抗。

康方生物的合作伙伴Summit Therapeutics，2025年第四季度向FDA递交Ivonescimab上市申请，近期被正式受理。

在默沙东的叙事里，免疫治疗并未怯场。

面对挑战，今年1月，默沙东启动了名为KANDLELIT-007的III期临床试验——将口服KRAS G12C抑制剂Calderasib与皮下注射剂型KEYTRUDA QLEX联用，用于非小细胞肺癌的一线治疗。

这首先是一场剂型革命。相较于原本30分钟左右的静脉输注，KEYTRUDA QLEX将给药时间压缩至约2分钟。除了提升患者体验，KEYTRUDA QLEX还能延缓专利悬崖——与皮下制剂相关的专利，有望将市场独占期延伸至2042年。

其次，默沙东已切换到组合逻辑。

PD-1抑制剂正在从“主角”变成“基底”，而新一代联合疗法，朝着“去化疗化”的方向快跑。默沙东尝试证明，即便面对PD-1/VEGF双抗的冲击，Keytruda通过与其他机制疗法联用，依然能构成坚不可摧的护城河。

对于个性化mRNA肿瘤疫苗的押注，即是组合逻辑的另一个注脚。

1月，默沙东与Moderna披露IIb期KEYNOTE-942研究的五年随访数据，结果令人振奋。在中位随访五年的分析中，mRNA-4157（intismeran autogene）联合Keytruda用于完全切除后的高危黑色素瘤患者，相比Keytruda单药，将复发或死亡风险降低了49%。

这样的数据与三年前的中期分析结果高度一致，有力验证该疗法能够建立持久的抗肿瘤免疫记忆。消息公布后，Moderna股价当日上涨逾15%。

William Blair分析师指出，这是首个在术后辅助治疗中显示出超越Keytruda单药获益的疗法。Jefferies分析师预计，该疗法最早可能在2027年上市，到2028年将为默沙东贡献可观的销售收入。

现阶段，默沙东与Moderna已将前述联合疗法扩展至8项II/III期临床试验中，覆盖非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多个瘤种。

此外，默沙东还在重金押注TCE。2024年，这家巨头以6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics，获得靶向DLL3的HPN328。这款TCE被重新命名为MK-6070，正在小细胞肺癌领域展开临床试验。

默沙东还与第一三共达成协议，共同开发MK-6070，探索与ADC药物的协同效应。

从PD-1、mRNA到TCE，默沙东对于联用ADC的尝试可谓不遗余力。而理解默沙东为何重仓ADC，需要将视野扩大到整个行业的范式转移背景。

2013年，罗氏的T-DM1成为首个获批用于实体瘤的ADC药物，打开乳腺癌靶向治疗新纪元。2019年，第一三共携T-DXd震撼登场，不仅在HER2阳性后线治疗中展现卓越疗效，更首次证明HER2低表达患者也能从中获益，彻底改写HER2乳腺癌的治疗版图。

自此，ADC赛道战火被彻底点燃，阿斯利康、辉瑞等巨头也纷纷下注，无不将其作为肿瘤战略的基石。

默沙东的入场，其实已经晚了半步，但胜在追赶速度与决心。

2022年， 默沙东与科伦博泰达成合作协议，以近14亿美元的总交易额获得TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）在大中华区以外所有地区的独家开发、生产和商业化权利。

次年， 一笔更大的交易问世。默沙东以220亿美元总价，打包引进第一三共的三款ADC管线——靶向HER3的HER3-DXd、靶向B7-H3的I-DXd、靶向CDH6的DS-6000a。这标志着其在ADC赛道的布局进入全面加速阶段。

2025年，默沙东和黑石生命科学基金达成研发资金合作，以sac-TMT未来一定的收益权，换取后者提供的7亿美元资金，支持sac-TMT的全球开发。

在2026年初的JPM大会上，默沙东透露，sac-TMT作为其肿瘤领域的发展重心，已开展16项III期临床试验，覆盖非小细胞肺癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多个瘤种。随后，默沙东又开设了一项新的III期临床，探索sac-TMT治疗转移性尿路上皮癌的潜力。

另一边，sac-TMT的适应症扩展同样在加速。

2月，sac-TMT新增适应症获NMPA批准，用于治疗至少经一线化疗的HR+/HER2-乳腺癌，成为其获批的第4项适应症。

而稍早前的2025年底，sac-TMT联合Keytruda用于PD-L1阳性非小细胞肺癌达到主要终点。据悉，对于非小细胞肺癌一线治疗，这是全球首个取得阳性结果的ADC联合免疫检查点抑制剂的III期研究。

sac-TMT的联合疗法地位正变得越发突出。东方证券梳理，默沙东已开展9项sac-TMT联合Keytruda的III期临床研究。这种“IO+ADC”的组合拳，正在被默沙东视为继“IO+化疗”之后的新一代治疗基石。

2026年，随着多项关键数据的读出，IO联合ADC的确定性有望显著提升。

值得注意的是，默沙东并非简单打“规模战”。在ADC的前沿阵地，这家巨头也正逐步站稳脚跟，比如DS-6000a。目前全球尚无靶向CDH6的药物上市，DS-6000a是当前进展最快的CDH6靶向ADC，已进入II/III期临床试验阶段。

1月，CDE官网公示，DS-6000a拟纳入突破性治疗品种，用于治疗既往接受过贝伐珠单抗治疗且CDH6表达的铂耐药卵巢癌患者。

而在去年，该药获得FDA突破性疗法认定。临床数据显示，其在铂耐药卵巢癌患者中的客观缓解率达到46%，疾病控制率高达98%，中位缓解持续时间11.2个月，展现出优于传统化疗的疗效。

如果把视线拉长，RAS赛道正在成为默沙东的大后方。

紧随艾伯维的传言之后，1月早些时候，默沙东被曝正尝试买下明星公司Revolution Medicines。一位知情人士透露，谈判中，双方曾讨论过280亿至320亿美元的收购价格。

RAS靶点的战略价值，正以前所未有的速度凸显。作为人类癌症中最常见的致癌基因突变，RAS基因突变驱动着约30%的人类肿瘤。然而，由于RAS蛋白表面光滑，缺乏传统小分子药物易于结合的“口袋”，产业化进展迟迟。

2013年，Kevan Shokat的实验室首次报道，KRAS G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的“口袋”，才为整个领域打开突破口，“KRAS不可成药”的神话成为过去式。

值得注意的是，Shokat正出现在Revolution的科学顾问委员会中。

或许得益于这种科学加持，Revolution的起步已经处于下一波浪潮之巅。该公司核心资产Daraxonrasib，针对的是RAS突变中最常见、最难攻克的亚型KRAS G12D，其在胰腺癌中占比高达40%。

Doraxonrasib相比于竞品，展示出更强的靶点选择性和更广泛的治疗窗口。临床前数据显示，这款候选药物在多种KRAS G12D突变癌症模型中均表现出显著活性，同时避免同类产品常见的肝脏毒性问题。

2025年，Doraxonrasib被选入FDA新的“突破性治疗通道计划”，这将加速其审查流程，最早可能在2026年底获得加速批准。

Evaluate Pharma预测，全球KRAS G12D靶向药物市场规模将在2035年达到120亿美元。瑞穗证券分析师则表示，如果Doraxonrasib在胰腺癌治疗领域被证明具有安全性和有效性，或将占据主导地位，并在2035年实现100亿美元的全球销售额。

此外，Revolution还布局了下一代泛KRAS抑制剂RMC-9805，正处于I期临床开发。这款药物被设计用于解决多种KRAS突变亚型，包括G12V、G13D等“不可成药”的突变形式。

可就在投资者对二者联姻畅想之际，1月底，默沙东叫停收购谈判进程。

知情人士透露，由于双方在价格问题上未能达成一致，谈判随后降温。Davis曾公开表示，公司现阶段主要聚焦于150亿美元以内的交易，并强调会保持严格的财务纪律。

虽然这笔收购告吹，默沙东在RAS领域的布局却并未停止，而且已有一只脚涉足这块新兴市场。

2026年初，默沙东启动Calderasib的III期KANDLELIT-007试验。Calderasib是一款针对KRAS G12C突变的口服抑制剂，正在非小细胞肺癌和结直肠癌中推进，并且也在探索与Keytruda的联用。

“如果你在15到20年前问我，是否会有批准的药物来治疗KRAS肿瘤，我会说，‘没门’。”默沙东高级副总裁兼转化医学和肿瘤发现负责人Alex Snyder感叹，“但现在业界有了获批的药物，而且默沙东正在研究下一代疗法和联合疗法。”

Snyder认为，过去市场听到关于默沙东的故事都围绕Keytruda展开。接下来，这家巨头希望证明，当PD-1的光环暗淡，自己能够开启诸如RAS这样的新篇章。

问题在于，癌症业务的版图不断扩大，并不意味着默沙东已经找到了第二个Keytruda。而多元化的转型能否顺利，将决定这家销售额一度蝉联MNC抗肿瘤业务榜首的巨头，在接下来的十年，究竟是“旧王迟暮”，还是“新朝再起”。