肿瘤免疫治疗这条拥挤的赛道上，绝大多数公司都在围绕T细胞、PD-1、CAR-T等关键词研发靶向药，但是，如果患者没有这个靶点呢？

“我问过很多做靶向药的公司，没有一家能回答我这个问题。”周国庆回忆，在纽约从事生物医药投资的那几年，他每天接触大量美国创新药公司，几乎所有公司都在讲同一个故事：找到靶点，做出靶向药，精准打击肿瘤。“靶向药就像导弹，肿瘤抗原靶点就是GPS位点。”

这套逻辑在理论上完美无瑕，但临床实践中有一个根本性缺陷——并非所有肿瘤患者都具备可用的靶点；即使有，肿瘤靶点的丰度和异质性也使得单一靶点的药物，难以彻底清除所有癌细胞。患者接受治疗后，有靶点的肿瘤细胞杀死了，无靶点的活下来，往往会出现耐药或复发，最终无药可用。

面对这一困境，周国庆的思路简单但大胆：既然肿瘤细胞缺乏靶点，那就主动给肿瘤病人体内肿瘤细胞“装上”靶点；既然体外产的外源性药物难以高效到达肿瘤部位，那就让病人体内肿瘤细胞自己生产抗肿瘤药。

“按照第一性原理，直接的问题应该直接去解决”。2018年，周国庆在美国创立Joint Biosciences，2020年在上海创立荣瑞医药，旨在直接改造肿瘤细胞。

如今，基于上述理念诞生的OVV-01疗法已进入美国和中国临床II期，同时获得美国FDA和中国NMPA的快速通道批准，全球尚无上临床的对标公司。

OVV-01疗法的根基，是荣瑞医药耗时多年打造的水疱性口炎病毒（VSV）载体，这也是其最核心的技术壁垒。

VSV病毒天然具有高度的肿瘤特异性。在正常细胞内，它会被人体的1型干扰素通路迅速抑制，无法复制；而在肿瘤细胞中，由于1型干扰素通路存在缺陷，病毒可以高效复制，体内感染倍数可达一千倍以上。同时，这种病毒对人类几乎不构成威胁，仅在猪、牛、马等动物身上引起口部水泡，且不致命。

然而，找到合适的病毒只是第一步。

从2017年开始，研发团队用整整三年时间，才将这种RNA病毒的稳定性提升到可用的水平。RNA病毒天生容易突变，必须将其结构稳定下来，才能插入外源基因。经过无数次失败，他们最终实现远超FDA标准要求的稳定性。

依托这个病毒载体系统，荣瑞医药建立起独有的“抗原靶点+双抗/三抗/多抗”双递送体系，用病人肿瘤细胞生产抗肿瘤的抗原靶点+双抗/三抗/多抗，这也是让肿瘤细胞“自产自灭”的关键。

通过该系统，研究人员可以将肿瘤抗原精准定位到病人体内肿瘤细胞膜外或膜内，使其成为免疫系统可识别的靶点。与此同时，双特异性或三特异性抗体的基因序列也被整合入病毒载体，病毒进入肿瘤细胞后，由肿瘤细胞自行生产抗体。肿瘤细胞生产的抗体，会自动识别并攻击自身膜上的抗原，形成一种“自噬式”杀伤。

“病人的肿瘤细胞就是生产工厂，它生产出来的抗体就地消灭肿瘤。”周国庆用一个形象的比喻来解释这一系统。“此外，一个肿瘤组织中包含多个不同发生、发展和演化阶段的癌细胞， 具有不同的功能特性和不同的肿瘤抗原靶点，传统抗癌靶向药是发射单阶段、单靶点、单发导弹，而我们是同时发射多阶段、多靶点、多达几十发导弹，覆盖肿瘤不同阶段的多个靶点。让肿瘤组织中不同阶段的癌细胞无处可逃。”

这一技术平台的意义，不仅在于创新的作用机制，更在于它彻底绕开了肿瘤治疗的经典困境。由于抗原和抗体均由同一病毒载体递送，医生无需在治疗前筛选患者是否具备特定靶点。任何肿瘤患者，无论其肿瘤类型、分期、靶点表达情况，都可以接受治疗。

经基因改造，OVV-01可特异性在肿瘤细胞内复制裂解肿瘤、不损伤正常细胞；同时兼具治疗性疫苗功能，抑制肿瘤转移复发，促进T细胞活化，形成“裂解-致敏-杀伤”闭环，实现肿瘤长效控制。

传统的溶瘤病毒是瘤内注射，荣瑞医药除多靶点外，在全球首创“瘤内+静脉”的联合注射方式，也是全球病毒类肿瘤药物中唯一获得美国FDA和中国CDE批准，实现该给药方式的企业。给药方式的创新，让这款疗法实现对全身肿瘤的“无死角”覆盖。

周国庆解释道，肿瘤长在身体的哪个部位，是全身各系统全面综合反应的结果。身体那个长肿瘤的地方，不仅仅是免疫系统最薄弱的地方。不同的给药方式会激活身体不同的系统， 包括免疫系统。只有多种给药方式联合，才能调动全身抗癌力量。

如今，团队更是将给药方式拓展至11种，包括瘤内、静脉、皮下、肌肉、颅内、鞘内、腹腔灌注、膀胱灌注等多种方式，医生可根据肿瘤生长部位灵活选择给药方式，既实现对全身不同部位肿瘤的精准递送，又能刺激皮肤、肌肉、神经等全身不同系统产生全面综合反应，形成全身联动的抗癌防线，更好的杀死肿瘤。

周国庆的十年坚守，源于一场从遗憾出发的抗癌初心。

博士阶段，他最亲近的表弟在婚检中查出肝癌，从确诊到去世仅两周时间。“这个打击很大，从那以后，我就发誓要去做肿瘤治疗新药，这几十年里面都在想办法找到一个办法，能够在这个领域里面有所突破。”

周国庆的眼睛里流淌出晶荧的温度和情怀。他的专业背景，自带跨领域创新的基因。作为分子生物学专业出身的研究者，他在博士和博士后阶段，就已是行业里的创新先行者。

上世纪90年代，当多数研究者还在单一领域深耕时，他就率先打破动植物基因的边界，首次完成了将动物抗耐药性细菌的多肽基因转入植物中生产的研究，相关成果发表于顶级学刊。

此后，他的研究方向持续扩展，先后涉足多个生物技术领域。他曾开发用于消解耐药性细菌的眼药水，将特定基因转入其中以实现抗菌功能；还尝试将其应用于抗感染领域。上世纪90年代，他也曾将热休克蛋白与HPV抗原结合，开发治疗性宫颈癌疫苗的免疫治疗新药，创立过自己的第一家公司。 

2014年至2019年在纽约从事新药领域投资的经历，让周国庆跳出实验室的框架，看到新药研发和临床治疗的真实痛点。那段时间，他走访了数百家美国肿瘤创新药研发公司，发现所有企业都在聚焦肿瘤靶向药研发，无一例外。可是，却无人能回答“肿瘤患者无靶点该怎么办”的问题。

这一观察促使他开始思考：对于那些没有可靶向位点的患者，现有的药物研发思路是否还存在盲区。

2017年，周国庆在美国正式启动这项技术的研发，荣瑞医药的创新之路就此开启。

目前，OVV-01已进入临床II期，成为全球首家将“抗原靶点装载肿瘤细胞”推至临床II期阶段的企业，获批9种实体瘤适应症，涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌等常见肿瘤，也包括多种罕见小肿瘤，不仅拿下中国CDE和美国FDA的快速通道审批，还被美国FDA和中国CDE豁免临床I期， 正在中美两地开展II期临床试验。

与此同时，荣瑞医药已与美国和中国多家顶级肿瘤医院开展多项IIT临床合作，为病人研发救命药。

创业初期，在向投资人介绍项目时，周国庆常被问到一个尴尬的问题：“你们项目的美国对标公司是谁？”他坦言，这个问题曾让他在融资过程中面临不小的挑战。

由于全球范围内尚无采用相同技术路径的企业，投资人往往难以评估项目的技术价值和市场前景。据他观察，初次接触时，约90%的基金都有些犹豫。

直到最近这几年，美国才出现几家思路类似的企业——用病毒表达肿瘤抗原，再结合个性化细胞治疗如CAR-T技术进行治疗。但这些公司的技术尚处于临床前阶段，相比之下，荣瑞医药的技术平台在进度上领先至少五年。

在国内市场，虽然肿瘤免疫赛道参与者众多，但几乎全部集中在CAR-T、PD-1、ADC等主流技术方向。荣瑞医药所开创的“肿瘤细胞改造”路径，目前尚无其他企业跟进。

从技术壁垒来看，这一路径的实现涉及多个关键环节：病毒载体的筛选与稳定化改造、外源基因的高效装载与表达、多靶点抗体的设计与筛选、多种给药方式的临床验证等。每个环节都需要长期的技术积累和大量的实验数据支撑。即便其他企业选择跟进，也需要数年时间才能建立起相应的技术能力。

如今，已有多家美国和国外药企主动向荣瑞医药伸出橄榄枝，希望合作进行肿瘤靶点装载，“美国公司来找我们装靶点，我现在是在跟他们谈。先做突破，后面考虑大的授权。”

周国庆并不担心模仿者的出现。他认为，一个技术赛道需要有足够多的参与者，才能吸引资本和人才的持续流入，从而推动整个领域的发展。“孤木难成林”，他希望未来能有更多企业加入这一方向，共同将赛道做大。

目前，荣瑞医药已与国内多家头部药企建立起深度合作，包括康方生物等。同时，公司正进一步推进全球专利布局，核心技术已经获得多项国际国内专利。

“这个技术名词在互联网上都搜不到。”周国庆表示，“我们取了这个名字。”

在前一段征程的基础上，他们颠覆了现有细胞治疗，开辟了新征程和下一个突破性前沿。现有免疫细胞治疗（如CAR-T, UCAR-T, In Vivo CAR-T等），都面临难以克服的低疗效和高成本局限, 他们利用肿瘤特异性的VSV病毒递送系统, 开创了体内嵌合抗原受体肿瘤细胞治疗（In Vivo Chimeric Antigen Receptor Tumor Cell Therapy, In Vivo CAR-Tumor, 体内CAR-Tumor）的颠覆性技术。 

在周国庆看来，肿瘤细胞隐身，逃逸免疫细胞追杀的根本问题即第一性的问题，不是免疫系统本身的问题，而是肿瘤细胞伪装骗过免疫系统、不被免疫系统识别的问题。

他认为，不应该去破坏杀死癌细胞的免疫系统，而是应该直接解决不被免疫系统识别的问题：直接给肿瘤细胞“装上” CAR，就像之前为肿瘤细胞“装上”抗原靶点一样。让免疫细胞直接攻击杀死癌细胞，这就是他们做药的思想，他们的哲学。

“所以， In Vivo CAR-Tumor, 就应运而生了。”  

In Vivo CAR-Tumor，是一项孤独的技术，它意味着挑战，也意味着拥有巨大的定义权空间。

如果这项技术最终获得市场验证，以VSV为载体构建的精准靶向递送系统和In Vivo CAR-Tumor，有望成为肿瘤免疫治疗领域一个新的技术分支，而荣瑞医药将作为这一分支赛道的开创者，拥有赛道的定义权，开辟细胞治疗的下一个突破性前沿，为全球肿瘤患者提供了新希望。

 “人生总有挑战！有挑战才有精彩！”周国庆的眼睛再次闪烁着一种坚韧。他的故事，是一个中国做药人不断创新、永不言败的故事, 就像所有创业者经历的故事一样。

In Vivo CAR-Tumor, 细胞治疗的下一个前沿。一个无尽的前沿，一个无尽的挑战，一个无尽的希望，留给人无尽的思考和未来……