“口服大环肽赛道的快速升温，背后原因相当明确。”Pivotal碧沃投资本管理合伙人柳丹博士对写意君指出。

“这次被市场关注的是口服环肽，它的核心价值在于有望解决经典的‘分子博弈’问题。传统小分子可以口服，但往往亲和力和特异性不足；大分子抗体靶向性高，却只能通过注射给药。口服大环肽正试图把两者的优势结合起来，跨越口服递送这道物理屏障。”

此外，大环肽不只是一个药物分子，还可以作为一种递送载体，这种可拓展性大大丰富了它的应用场景，也让投资者看到了更大的想象空间。

大环肽并非新事物。环肽抗生素，比如万古霉素（Vancomycin）和达托霉素（Daptomycin）等都开始早已被广泛应用。进入21世纪以后，有更多的大环肽药物得到批准，比如C5阻断大环肽（如Zilucoplan）成为治疗自身免疫性疾病的新一代疗法。

但需要指出的是，之前获批的大环肽药物都是注射剂型。开发口服大环肽药物则一直是公认的难题。大环肽的分子量相对较大，加上环状结构带来的刚性，使得其在三维空间中的构象极为复杂，远远超出了传统药物设计的计算和模拟能力。

“对于一种大环肽小分子而言，其大小和复杂性是典型小分子的四到五倍，扩大生产规模是一项大胆的尝试。”默沙东化学总监David Thaisrivongs表示。

但近期的一些案例，展现出口服大环肽的可能性。

近日，美国心脏病学会年会现场，默沙东公布口服大环肽PCSK9抑制剂enlicitide（MK-0616）的最新III期临床数据。数据显示，在已经服用他汀类药物的患者中，enlicitide将“坏胆固醇”——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低了64%以上，降幅远超现有的口服降脂药。

这是enlicitide的第三项成功III期研究。此前，它已经在杂合子家族性高胆固醇血症患者中实现58.2%的LDL-C降幅，在更广泛的心血管疾病高危人群中达成57.1%的降幅。

强生于2026年3月18日宣布，FDA已批准Icotyde（icotrokinra）用于治疗体重至少40公斤且适合接受全身治疗或光疗的12岁及以上成人和儿童患者的中度至重度斑块状银屑病。

这是一种口服的IL-23R环肽拮抗剂，此前的Ⅲ期ICONIC-LEAD试验中，24周时实现了74%的患者皮损几乎清除（IGA 0/1），近半数46%皮损完全清除（IGA 0）。

尽管在临床前研究显示，Icotyde的口服生物利用度仅为0.1%-0.3%，但在未使用吸收促进剂的前提下仍实现了明确的药理活性。该化合物在血浆、胃肠内容物和肝细胞中均高度稳定，蛋白结合率较低（约50%），可广泛分布至皮肤、关节等靶组织。首次人体试验中，未观察到严重不良事件。

这两个案例证明，口服大环肽已具备走向市场的可能性，无疑为整个赛道注入了信心。

但严格来说，口服大环肽的难题仍然没有被真正攻克。不少投资人认为，现阶段市场仍在为其个概念买单。

柳丹表示：“近期确实出现了一些积极迹象，但远谈不上已经解决。”他判断口服生物利用度是该赛道最受看重的指标，“谁能把环肽的口服利用度稳定地做到5%以上，谁才算拿到了入场券”。

口服大环肽需要避免被胃酸和肠道酶降解，还要穿越肠上皮细胞进入血液循环，这非常困难。此外，口服大环肽的吸收率很低且呈非线性，导致血药浓度难以稳定。

过低的生物利用度会带来多重问题，比如大部分药物被浪费，给生产成本带来压力；为了补偿低吸收率而提高剂量，可能引发更严重的胃肠道副作用；极低的生物利用度往往伴随着高的药代动力学变异性，不同个体、不同进食状态下药物吸收量相差巨大，疗效难以控制。

在过去几年，GLP-1类药物占据了行业最多的注意力，随着诺和诺德的口服Wegovy以及礼来的小分子GLP-1受体激动剂Orforglipron上市，象征着减肥药的竞争也正式进入了口服时代。

根据Insight数据库，目前全球在研的口服GLP-1小分子新药有84款，其中52款已经进入临床阶段。在这种激烈的竞争中，多肽的口服生物利用度也被“卷”了起来，为口服大环肽开发积累了经验。

诺和诺德的数据显示，司美格鲁肽片剂的生物利用度仅为0.4%-1%。Orforglipron为非肽结构，生物利用度高出许多，约为30-40%。

2025年11月，歌礼制药宣布，其利用肽类口服转运增强技术（POTENT）研发的 ASC37口服片剂在头对头非人灵长类动物（NHP）研究中平均绝对口服生物利用度达4.2%。

总体来看，口服环肽的生物利用度仍然是一个缺乏成熟解决方案的难题。现阶段数据较好的案例大多停留在动物试验阶段。

柳丹同时表示，目前他还没有看到真正可以系统解决这个问题的平台性技术。“譬如就算有企业把某一个管线的口服生物利用度做到了5%以上，这个能力也并不能平移到另一个管线上确保能一样解决。现在各家公司的数据大多停留在单个管线分子的优化层面，离一个可通用、可扩展的平台还有距离。但大家都在努力。”

尽管生物利用度是核心指标，但因为大家都没全面解决，从投资角度看尚无法以实际结果筛选标的。“没有谁能稳定、成熟地实现。如果以‘口服利用度稳定做到5%以上’这个标准去筛选，没有一家公司符合。”有投资人表示。

既然真正想看的东西看不到，投资人只能换一套逻辑。

“大家就退而求其次，去看你有没有做过环肽开发的相关工作，在多肽药物方面有没有积累，或者你的AI设计在这方面有没有好的分析和数据储备。”上述投资人称。

柳丹对此表示认同，他指出，现阶段投资决策更多是依托“工具”和“经验”来做判断。“因为大家想要的看到的那个结果，特别是临床数据还没出现，只能看看哪家手里有趁手的工具，哪家的团队在这个领域摸爬滚打得久。当前投资人大都是按照这个逻辑去判断的。”

过去筛选和优化大环肽主要依赖高通量实验，周期长、成本高、失败率高。AI的出现，让行业看到了新的可能——通过AI设计肽链的组合和空间构型，预测其口服吸收性能。于是，利用AI辅助设计开发，便成了口服大环肽赛道的一个关注热点。

比如前文所提到的元思生肽，其Synova平台结合AI、数据科学和高通量筛选，旨在发现兼具生物药特异性和小分子成药特性的大环肽药物。

在2025年3月，阿斯利康与元思生肽达成战略合作，共同开发针对慢性疾病的全球首创大环肽类药物，阿斯利康获得Synova技术平台使用权。根据协议条款，阿斯利康将支付7500万美元首付款及近期里程碑付款、总计可达34亿美元的研发及商业化里程碑付款，并根据全球销售额支付分级特许权使用费。此外，阿斯利康还将对元思生肽进行股权投资。元思生肽计划通过此次合作扩建其北京研发中心。

UNP同样吸引了多家跨国药企的青睐。2024年，UNP与默沙东达成2.2亿美元合作；今年2月，诺华以首付款1亿美元、总额超17亿美元的价格获得其AI驱动的大环肽发现平台使用权，共同开发心血管疾病疗法。

UNP的集成发现引擎结合了人工智能引导的分子设计、大规模并行合成和直接生物筛选，可快速生成高效且高选择性的大环化合物，适用于口服和注射给药途径。据UNP介绍，该平台能够通过连续的大环优化循环，将数字和物理实验室技术结合，每次循环都快速迭代出更“像药物”的大环肽分子。

柳丹认为，虽然目前还没有哪家公司真正实现用AI针对性地解决了口服利用度这一核心难题，但多了一个工具，总归可以去试试。“会有VC投资人也愿意为这个工具做尝试。在药物研发领域，任何能提高效率、降低试错成本的新方法，都会有机构下注。我对此也抱有期待。”

每一类新药形态的成熟，都曾经历过从“无人相信”到“初步验证”，再到“广泛接受”的漫长过程。单抗如此，双抗如此，ADC如此，如今的口服大环肽也站在了同样的拐点上。

MNC用真金白银锁定了技术平台授权，临床数据初步验证了概念。但距离真正的技术成熟，还有一段不短的路。

口服大环肽的这波热潮，究竟是泡沫还是起点？问题要交给时间和数据来回答。