最早释放退潮信号的，是那些曾经背靠巨额资本、立志要“重塑研发模式”的初创企业。Arena BioWorks 的故事具有典型意义。2024 年初，这家公司在马萨诸塞州高调成立，启动资金高达 5 亿美元，投资方阵容包括五位亿万富豪。创始团队由一批在学术界和产业界都颇具声望的科学家组成，凭借“贝尔实验室式”的研发愿景迅速招揽了近百名研究人员。Arena 对外宣称要为科学家提供大学之外的科研环境，既能保持基础研究的自由探索，又能避免学术体系中繁琐的经费申请和体制约束，以期加速科研成果转化为突破性药物。

然而，这场雄心勃勃的实验仅仅维持了一年半。到 2025 年8月，Arena 宣布裁员约 30%，涉及 22 名员工，并明确表示将大幅削减细胞与基因疗法的投入，转而聚焦小分子和生物制剂研发。公司发言人强调这是一次战略聚焦，旨在把资源集中到“更具确定性的方向”。从表述中不难看出，Arena 已经不再认为 CGT 能够承担长期商业化的重任。

这一转向不仅意味着一个初创项目的失败，更折射出当下整个领域所面临的困境。曾经象征未来希望的 CGT，如今却成为率先被砍掉的研究方向。对 Arena 来说，这一决定既是对外部环境的回应，也是内部对资源配置的再考量。毕竟，CGT 的科学潜力毋庸置疑，但高昂的开发成本、不确定的临床前景以及持续遭遇的商业化瓶颈，已让投资者和管理层的耐心快速消耗殆尽。Arena 的选择，实际上是将理想让位于现实。

另一家中小型生物医药公司 Krystal Biotech，也在今年夏天按下了刹车。其黑色素瘤候选基因疗法 KB707 原本基于改造后的单纯疱疹病毒载体，设计思路与 Replimune 的管线高度相似，均采用肿瘤内注射的方式，并计划与 PD-1 抑制剂（如 Keytruda、Opdivo）联合使用，以突破免疫检查点单药治疗的局限。然而在 FDA 于 6 月拒绝 Replimune 提交的申请后，Krystal 迅速宣布终止 KB707 的 1/2 期临床。

公司在通知临床医生的公告中直言，监管机构的最新决定表明，对于此类利用早期单臂试验数据申请加速批准的肿瘤基因疗法，审批难度正在急剧上升。FDA 对 Replimune 的批评不仅指向数据不足，还质疑患者人群的异质性和研究设计的可解释性。这意味着，即便早期试验显示一定的缓解率，若缺乏随机对照和充分验证，也难以再通过加速审批获得市场通行证。

在这样的环境下，Krystal 选择终止 KB707 并不令人意外。对一家中型企业来说，继续投入高成本的临床开发，却面对几乎不可能跨越的监管门槛，风险已经远超可控范围。与其消耗更多资源在前景渺茫的肿瘤基因疗法上，Krystal 更倾向于把精力放在其他进展更快、更具可及性的管线，比如其已经商业化的罕见病基因疗法 Vyjuvek，以及正在推进的吸入给药版本 KB707。

这一决定不仅折射出 FDA 对加速审批态度的转变，更让市场对肿瘤类基因疗法的可行性愈发谨慎。曾经被寄予厚望的病毒载体疗法，如今正在监管高压与商业不确定性夹击下失去吸引力，成为 CGT 退潮过程中的又一个缩影。

如果说初创公司因资本与信心不足而率先撤退，那么 Sarepta Therapeutics、Regenxbio 和 Allogene 这些中型 Biotech，则是在安全性与监管层面遭遇重创。

Sarepta 的 Elevidys 曾是杜氏肌营养不良（DMD）治疗领域最受瞩目的基因疗法，被视为可能改变疾病自然史的里程碑式产品。然而，随着两名接受治疗的患者相继死亡，这一明星产品迅速蒙上了沉重阴影。FDA 不仅要求在标签中加注“黑框警告”，提示存在严重肝损伤和肝衰竭风险，还直接暂停了对非行走患者的给药。在监管和公众舆论的双重压力下，Elevidys 的商业前景骤然收缩。

面对突如其来的危机，Sarepta 只能启动大规模重组。公司先是与投资方谈判，将 7 亿美元债务展期至 2030 年，同时通过出售合作伙伴 Arrowhead 的股份回笼现金，再加上裁员 36% 来削减开支。研发重心也随之转移，基因疗法逐步被边缘化，RNAi 项目则被推上新的战略高位。这一转向标志着 Sarepta 不再孤注一掷地押注基因疗法，而是试图在更稳健、更可控的 RNA 平台上寻找未来增长点。

这一连锁反应迅速传导到产业链下游。长期为 Sarepta 提供制造支持的 Catalent，在马里兰州的基因疗法工厂裁员 350 人，理由正是“主要客户需求的意外下滑”。这表明，Elevidys 的受挫不仅冲击了一家公司的研发和商业化计划，也让整个 CDMO 环节感受到了退潮的寒意。

与 Sarepta 的商业化危机相比，Regenxbio 遭遇的更多是来自监管层面的掣肘。其针对 Hunter 综合征的基因疗法 RGX-121 被视为公司最具突破性的项目之一，寄望通过一次性递送功能性 IDS 基因，改善患儿的神经发育退化。然而就在 2025 年 8 月，公司宣布 FDA 将 PDUFA 日期从当年的 11 月推迟到 2026 年 2 月，原因是审评过程中被要求补充 12 个月随访数据。虽然 FDA 并未提出安全性异议，但这一延迟清晰传递出信号：监管机构对于依赖生物标志物的加速审批变得愈发谨慎。

问题在于，Hunter 综合征属于超罕见病，受试者数量极为有限，传统随机对照试验几乎无法实施。学术界普遍接受以肝素硫酸盐水平等生物标志物作为替代终点，但 FDA 内部新任主管机构的官员却强调应当尽量依赖临床结局数据。这一要求虽然符合审评的严谨性，却在事实上构成了几乎无法逾越的门槛。

与基因替代疗法公司面临的审批和商业化困境不同，Allogene 的挑战集中在临床安全性上。2025 年 8 月，公司在一项关键的 CAR-T 临床试验中报告了一例患者死亡。该患者接受的是公司核心项目 cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel）的治疗，在标准淋巴清除方案（氟达拉滨和环磷酰胺）基础上额外联合了 Allogene 自研的抗 CD52 抗体 ALLO-647，旨在通过更深层次的免疫抑制来延长异体 CAR-T 的持久性。

然而，患者在治疗 54 天后死于弥散性腺病毒感染引发的肝衰竭，调查认为这一死亡与 ALLO-647 的免疫抑制作用密切相关。虽然 ALLO-647 本质上是一款单抗 ，但它的开发目的完全是为了配合 Allogene 的异体 CAR-T 项目 cema-cel 使用。通过更深层次的免疫抑制，延长异体 CAR-T 的体内持久性。

这一事件直接改变了公司对临床策略的判断。Allogene 立即宣布彻底放弃 ALLO-647，将 ALPHA3 试验由三臂简化为两臂，仅保留传统淋巴清除方案与观察组。公司选择通过牺牲自研抗体的差异化优来换取临床试验的安全性和可持续性。

比起初创与中型公司，大型跨国药企的退潮更具风向标意义。2025 年，CSL、Genentech 和阿斯利康都在不同程度上调整了 CGT 战略。

在跨国制药公司中，阿斯利康的举动尤为典型。2022 年，公司斥资 2 亿美元收购 Neogene Therapeutics，被视为当时对细胞疗法领域的重磅押注。Neogene 的核心资产 NT-125 是一款独特的 TCR-T 产品，能够在单一细胞产品中整合多达5种针对新抗原的 T 细胞受体，理论上可以减少抗原逃逸、提高持久缓解率。收购当年，外界普遍将其视为阿斯利康补齐细胞疗法布局、进军肿瘤免疫前沿的重要一步。

然而三年后，阿斯利康却在 2025 年第二季度财报中宣布，已经终止 NT-125 的I期临床。官方解释是“战略性管线优先排序”，但从实际效果看，这一选择意味着公司主动放弃了曾经寄予厚望的自体细胞疗法路径。与此同时，公司还一并砍掉了两款处于临床早期的“装甲型”CAR-T：针对 GPC3 的 AZD5851，以及针对 CLDN18.2 的 AZD6422。后者刚刚公布的临床数据未能显示出令人信服的疗效，成为被砍掉的直接原因。

乍看之下，这是一系列退缩和收缩的动作。但阿斯利康的战略意图并非全面退出，而是“弃旧图新”。一方面，公司已经通过 2023 年收购 Gracell 获取了一款 BCMA/CD19 双靶点 CAR-T，用以支撑短期管线；另一方面，它在 2025 年初又以 10 亿美元收购 EsoBiotec，进入体内细胞疗法（in vivo cell therapy）平台，并在美国马里兰投资 3 亿美元建设细胞疗法生产基地。这些举措表明，阿斯利康并非放弃细胞疗法，而是转向更具潜力、可能绕过自体/异体瓶颈的 in vivo 模式。

阿斯利康的案例揭示了一个清晰趋势：大型制药公司对 CGT 的态度已经从“全面铺开”转向“有保有舍”。传统的自体细胞疗法虽然科学上可行，但在规模化、成本和疗效持久性上都存在难以解决的难题。与其在此耗费大量资源，大药企更倾向于押注下一代平台，无论是 in vivo 细胞疗法、RNA 修饰技术，还是放射性配体治疗（RLT）。这也是阿斯利康在财报中反复强调管线优化的深层逻辑，在保持科研探索的同时，尽可能把资源集中在未来最有希望带来商业突破的模态上。

在全球范围内，澳大利亚制药巨头 CSL 的大规模重组同样引发广泛关注。2025 年 8 月，公司宣布将在未来一年内裁减多达 15% 的员工，相当于全球数千个岗位的调整。这一决定伴随着研发体系的彻底重组：CSL 将通过削减固定成本、整合研发中心以及更加依赖外部合作来提高管线效率。同时，公司还决定将其疫苗子公司 Seqirus 拆分，并计划在 2026 年前在澳大利亚证券交易所独立上市。

官方解释是要聚焦核心业务，并通过剥离疫苗单元来简化管理、提升灵活度。然而，结合过去几年的一系列动作，人们很难忽视其中的另一层含义，即CSL 正在逐步淡出细胞与基因疗法领域。早在 2024 年秋季，公司就关闭了位于加州帕萨迪纳的 CGT 研发中心，约 60 名员工受影响；与此同时，其在德国马尔堡、瑞士伯尔尼以及澳大利亚悉尼的基因疗法实验室和生产基地也陆续进行缩减或调整。消息人士透露，这些变化与公司重新评估体外慢病毒载体疗法的可行性密切相关。

表面上看，CSL 在过去财年依然保持了 14% 的税后利润增长，财务健康度并未出现危机。但公司仍选择以一次性 7 亿至 7.7 亿美元的重组费用换取未来每年 5 亿至 5.5 亿美元的节约，说明其管理层对于长期研发方向的判断已经发生根本性变化。在基因疗法 Hemgenix 获批后，CSL 并未加大投入，反而主动收缩相关研发足迹，这与其他正在加码 RNAi、ADC 或放射性配体的跨国药企形成鲜明对比。

首席执行官 Paul McKenzie 在财报会上表示，未来 CSL 将更专注于“管线、生产力和人才”三方面，强调要让组织保持精简高效。CGT 在其整体战略中的位置正被弱化，公司把资源和赌注转移到回报更快、商业化路径更清晰的领域。CSL 的动作再次印证了一个趋势：即便是盈利稳定的大型跨国企业，也不再愿意为前景不确定、成本高企的 CGT 长期买单。

Genentech 的退出更为彻底。今年 8 月，公司宣布终止与 Adaptive Biotechnologies 的 20 亿美元合作，这项合作自 2019 年启动，曾被认为是个体化 TCR-T 疗法的行业样板。更早在 2024 年春天，Genentech 已经放弃了与 Adaptimmune 高达 30 亿美元的协议，两次连续的撤退几乎彻底削弱了其在 TCR 细胞疗法领域的布局。

与此同时，公司在内部也展开了大规模的重组与裁员，仅在 2025 年夏季就经历了两轮人员削减，并彻底重构了肿瘤免疫研发部门。对于一家曾经依靠抗体药物和免疫疗法建立声誉的企业来说，这意味着在战略重心上出现了显著转向。Genentech 现在将更多资源投向抗体偶联药物（ADC）与放射性配体治疗（RLT），这些领域不仅与其现有优势相契合，而且在临床数据与商业化路径上都更具可控性和可预测性。

这种选择并不难理解。TCR 细胞疗法虽然概念前沿，但研发和制造复杂度极高，迄今尚未在大型临床试验中展现出足够稳健的疗效信号。相比之下，ADC 与 RLT 已经在多个癌种中验证了疗效，并逐步形成明确的监管框架和市场需求。Genentech 的取舍，实际上折射出大药企对于风险与回报的再平衡：在 CGT 赛道前景不明朗的当下，资金和人力将更倾向于回流至确定性更高的新兴模态。

如果说企业的退潮是资本和商业化逻辑的体现，那么监管的收紧则是这一轮变局中更深层次的推手。2025 年 7 月底，美国 FDA 的高级人事变动引起广泛关注。仅仅短暂离任数日后，肿瘤学家 Vinay Prasad 重新出任 FDA 生物制品评估与研究中心（CBER）主任。这一反复不仅反映出机构内部的政治博弈，更象征着监管权力在基因和细胞疗法领域的重新收紧。

Prasad 的任期背景极具代表性。在 Sarepta 的 Elevidys 因患者死亡事件引发监管风波后，FDA 先是叫停药物对部分患者的使用，随后又在十日内修改政策，允许在主要人群中恢复供应。这种快速而矛盾的政策调整，引发了各方对 FDA 在风险与创新之间平衡能力的质疑。Prasad 回归之后，FDA 的立场趋于保守，强调对加速审批路径的再评估，尤其是对基于生物标志物的罕见病基因疗法，要求提供更有力的临床结局数据。

这一转向不仅是科学层面的判断，也是政治与舆论环境共同作用的结果。Prasad 在学术界和公共政策领域长期以批判加速审批过于宽松著称，他的回归被视为 FDA 内部“强硬派”的回潮。与此同时，他本人也成为政治攻击的对象，部分右翼评论人士公开质疑其政治倾向，使得 FDA 的科学决策不可避免地被卷入更复杂的政治氛围之中。

对产业而言，这样的监管态度意味着基因疗法的开发和上市路径将变得更加漫长与不确定。对于超罕见病，临床试验原本就难以满足大样本、随机对照的要求，如今若再被迫拉长观察时间或增加对照组，不仅成本将成倍上升，更可能让整整一代患者错失治疗窗口。而在制造端，企业也需要更灵活地规划产能，以应对监管节奏放缓带来的市场波动。

可以说，Prasad 的“归去来兮”是一个标志性事件，它提醒整个行业：细胞与基因疗法的监管红利期正在结束，未来几年，创新企业将不得不在更高的证据标准和更严格的安全审查下推进研发。

虽然 2025 年的细胞与基因疗法行业弥漫着裁员、管线砍掉和合作终止的冷意，但这并不意味着这一领域的故事走向了终章。与其说这是“退潮”，不如说是行业在经历一次必要的洗牌。潮水退去后，哪些公司、哪些技术路径能真正留下来，才是决定未来格局的关键。

首先，CGT 的科学潜力仍然存在，尤其在罕见病和部分血液肿瘤中，它依旧展现出传统药物难以替代的价值。Elevidys 尽管遭遇挫折，但在部分患者群体中仍带来了临床获益；RGX-121 之类的项目则继续验证基因替代疗法对神经系统疾病的可能性。可以预见，未来的临床开发会更加聚焦于患者群体明确、终点指标清晰的适应症，而不再盲目追求大而全的适应症覆盖。

其次，平台与递送方式的升级将成为重塑行业信心的突破口。传统的自体或异体细胞疗法受制于制造复杂性和成本，而 in vivo 细胞疗法、RNAi 与基因编辑结合的混合模式，则有可能绕开这些瓶颈。阿斯利康对 EsoBiotec 的收购和 Allogene 对 Dagger 平台的投入，正是这种趋势的早期信号。谁能在新一代平台上率先跑通临床和商业路径，谁就可能定义下一阶段的行业格局。

第三，商业模式的转变势在必行。百万美元级别的“一次性治愈”故事已经无法获得医保体系的广泛承受力。未来，分期支付、风险共担以及与 payer 深度合作的创新支付方式，将逐步成为 CGT 的标配。能否在科学突破之外，找到让市场买单的定价与支付模式，将决定疗法是停留在实验室，还是走向广泛临床应用。

最后，这一轮退潮也让整个行业更加冷静。早期的盲目扩张已经过去，留下的将是对长期价值和风险有更清醒认知的企业。可以预期，未来的 CGT 领域不会再是资本和概念驱动的狂飙，而是回归到稳健科学和临床证据的竞争。那些能够跨越监管高门槛、控制安全风险并找到可持续商业路径的企业，仍有可能在未来十年里诞生新的标志性疗法。

2025 年的退潮，并不是结束，而是行业迈向成熟的必经阶段。经历过这一轮阵痛之后，细胞与基因疗法或许会以一种更务实、更可持续的姿态，重新回到产业舞台的中心。

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