FDA重拳出击：OS为王！
更新时间：
2025-08-30 20:17:23.924
这份酝酿两年多的文件首次以系统性框架明确要求：在可行情况下，总生存期（OS）应作为临床试验的主要终点。即使OS不作为主要终点，药企也必须收集并提交生存数据，以支持药物安全性和疗效的最终评价。
如果草案获得通过，这标志着抗癌药审批逻辑的根本转变——加速批准路径虽保留，但门槛显著抬高，替代终点（如无进展生存期PFS、客观缓解率ORR）的权重被大幅压缩。
此外，草案的发布伴随CBER主任Vinay Prasad重返岗位而来。这位主任曾主张，以替代终点加速批准药物是以患者治疗不确定性为代价的，监管机构应更关注OS等以患者为中心的临床终点，从而提高上市药物的标准。
指南草案的公众评议期截止日为2025年10月20日。
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OS的回归
总生存期（OS）——定义为患者从随机入组到因任何原因死亡的时间——长期被奉为肿瘤药物疗效的“金标准”。其核心价值在于直接量化生命延长的长度，同时涵盖治疗疗效与潜在毒性的双重影响，是临床获益的终极衡量。
然而，过去十年中，替代终点的崛起逐渐稀释了这一标准。2021年一篇发表于《JAMA Oncology》上的回顾性研究，将2010-2020年间发表于全球肿瘤学顶尖期刊的乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等298项Ⅲ期肿瘤随机临床试验（RCT）进行数据总结，结果显示，仅29%以OS为主要终点，而42%选择PFS。这一趋势源于药企的现实考量：PFS随访时间短（通常1-2年）、样本量小、研发成本低，能加速药物上市。
但替代终点的便利性可能增加不确定性，尤其当PFS无法转化为OS益处时。2024年《Lancet Oncology》中一篇文章分析了FDA批准的223个癌症药物指征，其中仅95个以OS为终点，其余基于替代终点如PFS。作者强调：“替代终点的使用加速了药物上市，但OS确认失败率达20%，特别是在乳腺癌等生存期较长的疾病中”。
FDA此次指南直指替代终点的根本缺陷：肿瘤缩小≠生命延长。例如，贝伐珠单抗在乳腺癌中显著改善PFS却未提升OS；Venetoclax治疗骨髓瘤时PFS优势甚至伴随死亡风险翻倍。
FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur曾指出，长期依赖PFS作为研究终点是在细胞毒性化疗成为标准治疗的背景下形成的，在此情形下，治疗缓解率、疾病进展和生存期之间存在明显的相关性。然而，当使用新型治疗药物时，这种相关性可能并不总是成立。
新规的监管逻辑清晰且强硬：
• 加速审批路径收窄：即使基于替代终点（如ORR、PFS）获得加速批准，药企仍需通过确证性试验验证OS获益，否则面临退市风险。过去两年，在FDA审核变严的趋势下，通过加速批准上市但达不到OS标准要求的药物相继退市，包括全球首个获批上市的BTK抑制剂伊布替尼。
• 交叉设计严控：限制对照组患者交叉使用试验药物，避免混淆OS信号。免疫治疗的“拖尾效应”（20%-30%患者长期生存）常因后线使用其他PD-1药物或ADC疗法（如肺癌用德曲妥珠单抗）而削弱OS优势。同时，FDA鼓励在中期分析中评估OS，以尽早发现无效或不安全的治疗方案。
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“生死考”
在FDA新规的聚光灯下，PD-1/VEGF双抗成为首当其冲的焦点。这类药物通过同时阻断免疫抑制信号（PD-1）和肿瘤血管生成（VEGF），理论上可协同提升抗肿瘤效果，近年成为非小细胞肺癌、肝癌等领域的研发热点。然而，其临床数据呈现一个尴尬的悖论：PFS数据耀眼，OS尚未“撞线”。
康方生物的依沃西单抗（Ivonescimab）是典型案例。作为全球首个获批的PD-1/VEGF双抗，其III期HARMONi-2研究头对头挑战“药王”K药，结果显示，PFS风险比（HR）低至0.51，意味着疾病进展或死亡风险降低49%，中位PFS达11.1个月（K药仅5.8个月）；ORR高达50%，远超K药的35%；但在数据成熟度39%时，OS的HR为0.777（死亡风险降低22.3%），未达统计学显著性。
这一结果折射出PD-1/VEGF双抗的集体困境：PFS的显著优势尚未转化为OS的明确胜利。2025年AACR会议上，罗氏TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1抗体Atezolizumab的最终OS数据同样折戟——HR=0.87（p=0.22），未达终点。更早之前，默沙东的K药联合仑伐替尼（LEAP-007研究）、K药联合CTLA-4（KEYNOTE-598）均因OS未改善而失败。
若依循旧规，依沃西可能凭借PFS和ORR优势快速获批。新规可以说是关闭了这一“捷径”。FDA明确要求：所有随机试验必须预先制定OS评估计划，即使期中分析显示替代终点阳性，也需持续追踪OS直至数据成熟。
对依沃西而言，其HARMONi-2研究的最终OS分析（预计2026年公布）将成为真正的“生死判”。而对于PD-1/VEGF双抗来说，它的重要性在于给癌症病人带来了生的希望，百济神州全球研发负责人汪来在同写意T20+大会中如此表示。
对于中国药企而言，这也是一个机遇。百利天恒董事长朱义认为，目前，PD-1/VEGF双抗仍然处在被质疑的阶段。美国的制药公司不会选择尝试，但是中国公司可以去做，因为中国的试错成本很低，有一个多快好省的临床的平台。而美国的临床验证成本较高，中国的公司也处在不断试验的阶段。一旦产生有效的数据，美国的公司例如默沙东等也会尝试收购。
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生存率or生存期
当FDA将OS镌刻于监管之门，抗癌药的研发逻辑已彻底改写。
面对OS高墙，试验设计策略的重置成为关键，而差异化定位未满足需求或可开辟新战场。在缺乏标准治疗的领域，替代终点仍有生存空间：信达生物的IBI363（PD-1/IL-2双抗）在末线结直肠癌中ORR仅13.6%，但因OS达16.1个月（对照组仅6.4-9.3个月）获FDA优先审查；宜明昂科的IMM2510（PD-1/VEGF双抗）转向胰腺癌、胆道癌等OS易验证的适应症。
此外，可通过统计方法学革新破解交叉治疗干扰。针对免疫治疗特有的非比例风险（如延迟效应），药企开始采用RMST（限制平均生存时间）替代HR；更有药企通过引入Rank Preserving Structural Failure Time等模型，预先校正交叉治疗对OS的稀释效应。
然而，在OS的绝对标准之外，一场关于生命价值的讨论正在发酵。若药物只能让患者在昏迷中多活一年，这是否算胜利？FDA指南中“在可行情况下”的表述，为罕见病和末线治疗留下弹性空间。
更大的变革或许来自价值医疗的崛起。随着OS门槛提高，“按疗效付费”模式可能普及。BioMarin推出了基于结果的保修计划，若Roctavian未能达到治疗预期，将向政府和商业付款人全额退款，若患者在给药后四年内反应减弱，也可部分退款。这种风险共担机制，或将倒逼药企聚焦真实临床价值。
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